Wpływ na proces nowotworzenia ma wiele czynników, w tym uwarunkowania środowiskowe, stosowane leki, czynniki zmienne osobniczo. Związek między autoimmunizacją i przewlekłym procesem zapalnym a chorobą nowotworową jest wielopłaszczyznowy. Z danych literaturowych wynika, że zwiększone ryzyko rozwoju nowotworu złośliwego obserwuje się u chorych na różne przewlekłe procesy zapalne (w tym duża grupa pacjentów reumatologicznych) oraz zespoły niedoborów odporności zarówno pierwotne jak i nabyte [1,2]. Podobieństw można doszukać się w patofizjologii, gdzie zaburzenia układu odpornościowego z jednej strony doprowadzają do ujawnienia się chorób z kręgu autoagresji, z drugiej zaś dysregulacja mechanizmów obronnych toruje drogę do nieprawidłowych podziałów zmutowanych komórek i rozwoju nowotworu. Przewlekły proces zapalny uważa się za czynnik proonkogenny, natomiast hamowanie układu immunologicznego może osłabiać naturalną obronę organizmu przed nowotworzeniem, stąd wiele obaw podczas stosowania leków mających wpływ na układ odpornościowy, w tym leków modyfikujących przebieg choroby w reumatologii. Na zależności te nakłada się również konieczność diagnostyki różnicowej chorób reumatycznych oraz procesu rozrostowego, biorąc pod uwagę podobieństwo objawów oraz wspólne czynniki ryzyka. Należy mieć na uwadze możliwość współistnienia obu schorzeń oraz występowania zespołów paraneoplastycznych.

Dobrze poznany jest związek między występowaniem zapalenia skórno-mięśniowego (DM) i choroby nowotworowej. Częstość ich współistnienia ocenia się na 6-45% [3]. Nowotwór złośliwy może być stwierdzony przed rozpoznaniem DM, jak również w trakcie trwania choroby. DM jest tzw. rewelatorem nowotworu, gdzie niezwykle istotna jest diagnostyka onkologiczna, zwłaszcza w przypadku nietypowego przebiegu choroby, braku odpowiedzi na leczenie lub przy nawrotach choroby. Kolejnym sztandarowym przykładem szczególnej czujności onkologicznej jest polimialgia reumatyczna [4]. Natomiast wśród pacjentów z zespołem Sjogrena ryzyko rozwoju chłoniaków nieziarniczych jest nawet 14-krotnie większe niż w populacji ogólnej [5]. Dotyczy to szczególnie chłoniaków związanych z błoną śluzową. Predyktorami ich wystąpienia są: plamica, utrzymujące się lub nawracające powiększenie ślinianek i węzłów chłonnych, krioglobulinemia monoklonalna, zmniejszenie stężenia składowych C3 i/lub C4 układu dopełniacza w surowicy, zmniejszenie liczby limfocytów CD4+ i stosunku limfocytów CD4+/CD4– we krwi obwodowej.

Niezależnie od sposobu leczenia w populacji pacjentów z chorobami reumatycznymi zauważono wyższe ryzyko występowania niektórych nowotworów [6]. Udowodniono, iż aktywność oraz czas trwania choroby autozapalnej mają wpływ na rozwój nowotworu [7]. Zasadnym jest więc leczenie przewlekłej choroby zapalnej, redukując tym samym jeden z czynników ryzyka procesu rozrostowego. Mimo to najskuteczniejszy sposób terapii chorób reumatycznych, czyli leczenie biologiczne nadal wywołuje wiele kontrowersji, szczególnie terapia anty-TNF, biorąc pod uwagę cytotoksyczne działanie na komórki nowotworowe TNF-α. Najnowsze doniesienia wskazują jednak, iż TNF-α jest cytokiną o aktywności plejotropowej, często innej niż pierwotnie odkryta rola w wywoływaniu martwicy nowotworów u gryzoni [8]. Podawanie TNF powoduje regresję guza w modelu nowotworu u gryzoni, natomiast polimorfizm ekspresji cytokiny u ludzi dowodzi, iż TNF może promować proces rozrostowy, podczas gdy blokowanie szlaku TNF w modelu nowotworu hamuje wzrost guza. Oprócz bezpośredniego oddziaływania na masę guza, TNF może w różnoraki sposób wpływać na odporność oraz mikrośrodowisko nowotworu. Z jednej strony TNF-α uczestniczy w nadzorze immunologicznym mającym na celu eliminację komórek nowotworowych, z drugiej jednak może prowadzić do przewlekłego zapalenia, autoimmunizacji, angiogenezy i innych procesów, które promują inicjację, wzrost i rozprzestrzenianie się nowotworu [8]. Typ odpowiedzi na TNF-α będzie zależał od rodzaju pobudzonego szlaku sygnałowego oraz interakcji komórek nowotworowych i zapalnych.

W przeglądzie literatury Chen i wsp. ocenili częstość występowania nowotworów podczas terapii anty-TNF niezależnie od choroby będącej wskazaniem do zastosowania leczenia biologicznego [9]. Leczenie inhibitorami TNF-α nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem ogólnej zapadalności na raka, chłoniaka lub czerniaka w porównaniu z pacjentami niepoddanymi terapii anty-TNF. W porównaniu z populacją ogólną częstość występowania chłoniaka była wyższa u pacjentów z RZS, a odsetek nieczerniakowych nowotworów skóry był wyższy u pacjentów z łuszczycą, RZS i chorobami zapalnymi jelit [9]. Na podstawie dziesięcioletnich obserwacji pacjentów z RZS w rejestrze brytyjskim nie stwierdzono zwiększonego ryzyka nowotworów litych po dodaniu inhibitora TNF-α (niezależnie od jego typu) do konwencjonalnej terapii ksLMPCh [10]. Również wskaźnik występowania chłoniaków nie zwiększył się w przypadku stosowania inhibitorów TNF-α w populacji pacjentów z RZS z omawianego rejestru [11]. W prospektywnym badaniu szwedzcy badacze zauważyli dwukrotnie większą zapadalność na raka płaskonabłonkowego skóry wśród pacjentów z RZS nieleczonych biologicznie w porównaniu z populacją ogólną, z dalszym wzrostem ryzyka o 30% wśród pacjentów leczonych inhibitorami TNF-α. Autorzy wskazali na potrzebę czujności onkologicznej w kierunku raka skóry, jednocześnie podkreślając fakt występowania dodatkowych czynników ryzyka wśród obserwowanych pacjentów z nieczerniakowymi nowotworami skóry [12]. W badaniu oceniającym 11 dużych europejskich rejestrów leczenia biologicznego RZS nie potwierdzono zwiększonego ryzyka zachorowania na czerniaka po ekspozycji na leczenie anty-TNF [13]. Raportowana w innych doniesieniach wyższa częstość występowania czerniaka u pacjentów otrzymujących blokery TNF-α może wynikać z faktu większego nadzoru lekarskiego nad tą specyficzną grupą pacjentów, jaką są chorzy leczeni biologicznie. W analizie prowadzonego kilkanaście lat duńskiego rejestru terapii biologicznej nie stwierdzono zwiększonego ryzyka wystąpienia drugiego nowotworu u chorych z RZS leczonych biologicznie z wywiadem onkologicznym, niezależnie od czasu stosowania i rodzaju leku, czy typu nowotworu [14].

Jak do tej pory nie wykazano zwiększonego ryzyka choroby nowotworowej również w odniesieniu do innych leków biologicznych [15-18].

Badania kliniczne z zastosowaniem leków biologicznych potwierdzają ich wysoki profil bezpieczeństwa, również w odniesieniu do ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych. Preparaty biologiczne są szczególnie monitorowane, co oznacza, iż cały czas prowadzone są rejestry bezpieczeństwa oceniające rzeczywiste warunki w jakich lek jest przyjmowany przez liczniejszą i bardziej zróżnicowaną grupę pacjentów niż w badaniach klinicznych. Warto również pamiętać, że niektóre z leków biologicznych stosowanych w reumatologii np. rituximab (RTX) są z powodzeniem wykorzystywane w onkologii i hematoonkologii.

Przewlekłe choroby zapalne często dotyczą ludzi w wieku reprodukcyjnym, dla których kwestia ewentualnego ryzyka bezpłodności spowodowanej leczeniem biologicznym jest niezwykle ważna w podjęciu decyzji o rozpoczęciu terapii. Obawy wynikają jednak głównie z wyników badań przedklinicznych na zwierzętach oraz eksperymentów in vitro i należy je porównać z korzystnym wpływem skutecznego leczenia biologicznego kontrolującego aktywność choroby zapalnej mającej również udowodnione działanie na płodność [19, 20].

Podłoże obniżonej płodności i aktywności seksualnej u pacjentów z chorobami reumatologicznymi jest złożone i wieloczynnikowe. Wysoka aktywność choroby zapalnej uważana jest za jeden z najważniejszych aspektów bezpośrednio związanych z chorobą podstawową. Objawy często zgłaszane przez pacjentów, takie jak przewlekłe zmęczenie, ból i sztywność stawów mogą zmniejszać libido. Zaburzenia hormonalne, nieregularność miesiączkowania oraz zajęcie narządów wewnętrznych miednicy procesem autoimmunologicznym obniżają płodność pacjentek oraz uniemożliwiają donoszenie ciąży. Brak możliwości stosowania leczenia biologicznego to często konieczność terapii wielolekowej za pomocą preparatów, które mogą zaburzać cykl miesięczny. Niesterydowe leki przeciwzapalne poprzez hamowanie cyklooksygenazy 2 wykazują negatywny wpływ na owulację [21]. Stosowanie GKS może skutkować działaniem na oś podwzgórze-przysadka oraz na hormony płciowe, co prowadzi do opóźnienia owulacji, nieregularnych krwawień miesięcznych lub nawet braku miesiączki. U kobiet z chorobami reumatycznymi obserwuje się mniejszą liczbę urodzeń, skrócony okres reprodukcji, dłuższe przerwy między kolejnymi ciążami oraz trudności w zajściu w kolejną ciążę w porównaniu z grupą kontrolną zdrowych kobiet [22]. Dostępne dane przemawiają za negatywnym wpływem aktywnej choroby autozapalnej na jakość nasienia oraz poziom testosteronu u mężczyzn [23, 24]. Kolejnym istotnym czynnikiem są zaburzenia depresyjno-lękowe związane z chorobą przewlekłą i niepełnosprawnością, ograniczające kontakty interpersonalne [25].

Korzystny wpływ leków biologicznych na wymienione powyżej zależności plasuje terapię biologiczną jako środek wręcz poprawiający płodność pacjentów.
Faktem godnym podkreślenia w kontekście bezpłodności jest także skuteczne wykorzystanie terapii anty-TNF w leczeniu pacjentek bez chorób reumatycznych, z poronieniami nawracającymi i niepowodzeniami w procedurze zapłodnienia in vitro [26, 27]. U tych chorych odnotowano zwiększony poziom TNF-α. Ponadto trwają próby leczenia bezpłodności u kobiet chorych na endometriozę za pomocą etanerceptu (ETA) [28].
W badaniach oceniających pacjentów poddanych terapii anty-TNF nie wykazano istotnego wpływu leczenia na jakość nasienia a stężenie inhibitorów TNF-α w nasieniu było znikome [23, 24, 29, 30]. Stwierdzono również, iż u mężczyzn, którzy osiągnęli remisję choroby, parametry nasienia oraz poziom testosteronu uległy normalizacji [23].

Na podstawie przeprowadzonego przeglądu piśmiennictwa Mouyis i wsp. podają, że obecnie brak jednoznacznych dowodów potwierdzających szkodliwy wpływ na płodność oraz zwiększone występowanie malformacji płodu i powikłań ciąży wywołane przez ekspozycję ojcowską na inhibitory TNF-α, RTX, abatacept (ABA) [19]. W analizie uwzględniono 84 publikacje, które dotyczyły wpływu na płodność ponad 611 ekspozycji mężczyzn na różne leki biologiczne oraz ponad 5986 ciąż poczętych podczas ekspozycji ojca na lek lub w ciągu 3 miesięcy od jego odstawienia.

Uzyskane dane świadczą o wysokim profilu bezpieczeństwa niektórych leków biologicznych stosowanych w okresie okołokoncepcyjnym (najwięcej dowodów dotyczy grupy inhibitorów TNF-α). Stanowią również argument w dyskusji z pacjentem (zwłaszcza o dużej aktywności choroby) planującym ojcostwo i macierzyństwo lub w przypadkach, w których już doszło do zapłodnienia podczas leczenia. Skuteczna terapia biologiczna, dzięki której udaje się uzyskać remisję choroby, nie tylko zwiększa szansę na posiadanie potomstwa, ale również w świetle obecnych wyników badań jest postępowaniem bezpiecznym w czasie ciąży i karmienia [31]. Dotychczasowe obserwacje nie wykazały teratogennego działania inhibitorów TNF-α ani powikłań przebiegu ciąży i porodu podczas ich stosowania [32, 33]. Szczególnie korzystnym profilem bezpieczeństwa charakteryzuje się certolizumab (CZP), który w związku z budową cząsteczki w sposób znikomy podlega transportowi łożyskowemu. Oznacza to brak ekspozycji płodu na lek, co znalazło odzwierciedlenie w rekomendacjach EULAR (European League Against Rheumatism) dopuszczających stosowanie CZP przez cały okres ciąży [34].

Innowacyjne leczenie celowane nie powoduje uzależnienia fizycznego ani psychicznego. Program lekowy B33 NFZ leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów i młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów o przebiegu agresywnym obejmuje 18 miesięcy leczenia biologicznego u dorosłych i 24 miesiące u dzieci. Następująca wówczas narzucona przez ustawodawcę przerwa w terapii często skutkuje kolejnym zaostrzeniem choroby. Pragnienie przez pacjenta ponownego włączenia leczenia biologicznego nie jest efektem jego uzależnienia, lecz wynikiem znakomitej skuteczności leków biologicznych, które uwalniają chorego od uciążliwych objawów, umożliwiają mu powrót do normalnego funkcjonowania w społeczeństwie a nawet zapomnienie o chorobie przewlekłej. Oczywistym jest więc fakt, że pacjenci chcą kolejnej kwalifikacji do programu lekowego. Od niedawna w przypadku, gdy do nawrotu aktywnej choroby doszło w okresie poniżej 12 tygodni od ukończenia leczenia, decyzja o długości ponownego leczenia w ramach programu, dawkowaniu i częstości podawania leku biologicznego zależy do lekarza prowadzącego.

W leczeniu pacjentów chorujących na RZS kluczowych jest pierwsze 12 tygodni choroby tzw. okno terapeutyczne [35]. Zastosowanie w tym czasie skutecznej terapii daje szansę choremu na osiągnięcie remisji. Zgodnie z obowiązującymi rekomendacjami ACR (American College of Rheumatology) i EULAR leczenie biologiczne należy włączyć od razu, gdy nie osiągamy celu terapeutycznego, stosując klasyczne leki modyfikujące przebieg choroby (ksLMPCh) zgodnie ze strategią leczenia do celu (ang. treat to target T2T) [36]. Zakłada ona uzyskanie poprawy w ciągu pierwszych 3 miesięcy terapii oraz osiągnięcie celu leczenia (remisja, ewentualnie mała aktywność choroby) w ciągu 6 miesięcy. Okres pierwszych 3 miesięcy jest istotny dla dalszej odpowiedzi na leczenie. Brak co najmniej małej odpowiedzi na leczenia po 3 miesiącach właściwie wyklucza uzyskanie celu terapii w ciągu 6 miesięcy, co implikuje modyfikację leczenia. Leki biologiczne są więc jedną z podstaw terapii w reumatologii a nie lekiem ostatniej szansy. Niestety, krajowe programy lekowe odbiegają od obowiązujących zaleceń towarzystw reumatologicznych, nakładając na polskich lekarzy konieczność przestrzegania ustawowego okresu przeznaczonego na stosowanie LMPCh i odwlekając czas do momentu zastosowania leku biologicznego.

1. Multhoff G, Molls M, Radons J. Chronic Inflammation in Cancer Development. Front Immunol 2011; 2: 98.
2. Mortaz E, Tabarsi P, Mansouri D, et al. Cancers Related to Immunodeficiencies: Update and Perspectives. Front Immunol. 2016; 7: 365.
3. Przekazińska-Boager K, Brzezicka-Ciach U. Zapalenie skórno-mięśniowe jako rewelator choroby nowotworowej. Przegl Dermatol 2014; 101: 40–45.
4. Dasgupta B, Borg FA, Hassan N, et al. Guidelines and Audit Working Group: BSR and BHPR guidelines for the management of polymyalgia rheumatica. Rheumatology 2010; 49(1): 186–190.
5. Singh AG, Singh S, Matteson EL. Rate, risk factors and causes of mortality in patients with Sjögren’s syndrome: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Rheumatology (Oxford) 2016; 55(3): 450-460.
6. Turesson C, Matteson E. Malignancy as a comorbidity in rheumatic diseases. Rheum 2013; 52(1): 514.
7. Baecklund E, Iliadou A, Askling J, et al. Association of chronic inflammation, not its treatment, with increased lymphoma risk in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2006; 54(3): 692–701.
8. Lebrec H, Ponce R, Preston BD, et al. Tumor necrosis factor, tumor necrosis factor inhibition, and cancer risk. Curr Med Res Opin. 2015; 31(3): 557-574.
9. Chen Y, Friedman M, Liu G, et al. Do tumor necrosis factor inhibitors increase cancer risk in patients with chronic immune-mediated inflammatory disorders? Cytokine 2018; 101: 78-88.
10. Mercer LK, Lunt M, Low AL, et al. Risk of solid cancer in patients exposed to anti-tumour necrosis factor therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register for Rheumatoid Arthritis. Ann Rheum Dis 2015; 74(6): 1087-1093.
11. Mercer LK, Galloway JB, Lunt M, et al. Risk of lymphoma in patients exposed to antitumour necrosis factor therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register for Rheumatoid Arthritis. Ann Rheum Dis 2017; 76(3): 497-503.
12. Raaschou P, Simard JF, Asker Hagelberg C, et al. Rheumatoid arthritis, anti-tumour necrosis factor treatment, and risk of squamous cell and basal cell skin cancer: cohort study based on nationwide prospectively recorded data from Sweden. BMJ 2016; 352: i262.
13. Mercer LK, Askling J, Raaschou P, et al. Risk of invasive melanoma in patients with rheumatoid arthritis treated with biologics: results from a collaborative project of 11 European biologic registers. Ann Rheum Dis 2017; 76(2): 386-391.
14. Dreyer L, Cordtz RL, Hansen IMJ, et al. Risk of second malignant neoplasm and mortality in patients with rheumatoid arthritis treated with biological DMARDs: a Danish population-based cohort study. Ann Rheum Dis 2018; 77(4): 510-514.
15. Wadström H, Frisell T, Askling J. Malignant Neoplasms in Patients With Rheumatoid Arthritis Treated With Tumor Necrosis Factor Inhibitors, Tocilizumab, Abatacept, or Rituximab in Clinical Practice: A Nationwide Cohort Study From Sweden. JAMA Intern Med 2017; 177(11): 1605-1612.
16. Kim SC, Pawar A, Desai RJ, et al. Risk of malignancy associated with use of tocilizumab versus other biologics in patients with rheumatoid arthritis: A multi-database cohort study. Semin Arthritis Rheum. 2019; pii: S0049-0172(18)30589-4.
17. Nishimoto N, Miyasaka N, Yamamoto K, et al. Long-term safety and efficacy of tocilizumab, an anti-IL-6 receptor monoclonal antibody, in monotherapy, in patients with rheumatoid arthritis (the STREAM study): evidence of safety and efficacy in a 5-year extension study. Ann. Rheum. Dis 2009; 68(10): 1580–1584.
18. van Vollenhoven RF, Emery P, Bingham CO, et al. Long-term safety of rituximab in rheumatoid arthritis: 9.5-year follow-up of the global clinical trial programme with a focus on adverse events of interest in RA patients. Ann Rheum Dis 2013; 72(9): 1496-1502.
19. Mouyis M, Flint JD, Giles IP. Safety of anti-rheumatic drugs in men trying to conceive: A systematic review and analysis of published evidence. Semin Arthritis Rheum 2019; 48(5): 911-920.
20. Kong BY, Immaneni S, Paller AS, et al. Potential impact of biologics and emerging therapies for psoriasis and atopic dermatitis on future fertility: Reassurance to patients but more data are needed. J Am Acad Dermatol 2017; 77(4): 758-763.
21. Skomsvoll F, Ostensen M, Baste V, et al. Number of births, interpregnancy interval, and subsequent pregnancy rate after a diagnosis of inflammatory rheumatic disease in Norwegian women. J Rheumatol 2001; 28(10): 2310–2314.
22. Grosen A, Bungum M, Christensen LA. Semen Quality and Sperm DNA Integrity in Patients With Severe Active Inflammatory Bowel Disease and Effects of Tumour Necrosis Factor-alpha Inhibitors. J Crohns Colitis. 2019; 13(5): 564-571.
23. Ramonda R, Foresta C, Ortolan A. Influence of tumor necrosis factor α inhibitors on testicular function and semen in spondyloarthritis patients. Fertil Steril 2014; 101(2): 359-365.
24. Tristano AG. Impact of rheumatoid arthritis on sexual function. World J Orthop 2014; 5(2): 107–111.
25. Gaytán M, Morales C, Bellido C, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and ovulation: lessons from morphology. Histol Histopathol 2006; 21(5): 541-556.
26. Clark DA. Anti-TNFalpha therapy in immune-mediated subfertility: state of the art. J Reprod Immunol 2010; 85(1): 15-24.
27. Winger EE, Reed JL, Ashoush S, et al. Treatment with adalimumab (Humira) and intravenous immunoglobulin improves pregnancy rates in women undergoing IVF. Am J Reprod Immunol 2009; 61(2): 113-120.
28. Önalan G, Tohma YA, Zeyneloğlu HB. Effect of etanercept on the success of assisted reproductive technology in patients with endometrioma. Gynecol Obstet Invest 2018; 83(4): 358-364.
29. Micu MC, Micu R, Surd S, et al. TNF-α inhibitors do not impair sperm quality in males with ankylosing spondylitis after short-term or long-term treatment. Rheumatology 2014; 53(7): 1250–1255.
30. Puchner R, Danninger K, Puchner A, et al. Impact of TNF-blocking agents on male sperm characteristics and pregnancy outcomes in fathers exposed to TNF-blocking agents at time of conception. Clin Exp Rheumatol 2012; 30(5): 765–767.
31. Østensen M. The use of biologics in pregnant patients with rheumatic disease. Expert Rev Clin Pharmacol 2017; 10(6): 661-669.
32. Diav-Citrin O, Otcheretianski-Volodarsky A, Shechtman S, et al. Pregnancy outcome following gestational exposure to TNF-alpha-inhibitors: a prospective, comparative, observational study. Reprod Toxicol 2014; 43: 78-84.
33. Komaki F, Komaki Y, Micic D, et al. Outcome of pregnancy and neonatal complications with anti-tumor necrosis factor-α use in females with immune mediated diseases; a systematic review and meta-analysis. J Autoimmun 2017; 76: 38-52.
34. Götestam Skorpen C, Hoeltzenbein M, Tincani A, et al. The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation. Ann Rheum Dis 2016; 75(5): 795-810.
35. Smolen JS, Landewé R, Bijlsma J, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis 2017; 76(6): 960-977.
36. Smolen JS, Breedveld FC, Burmester GR, et al. Treating rheumatoid arthritis to target: 2014 update of the recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis 2016; 75(1): 3–15.